在同事眼中，劉毓文和常玉曉是一對互補(bǔ)型的“創(chuàng)業(yè)CP”。中國農(nóng)科院深圳農(nóng)業(yè)基因組所的這兩位研究員，一位負(fù)責(zé)算法，有著豐富的創(chuàng)業(yè)經(jīng)驗(yàn)，擅長路演宣講；一位負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)，在國內(nèi)外有著應(yīng)用研究和產(chǎn)業(yè)化經(jīng)歷，承擔(dān)著實(shí)驗(yàn)技術(shù)支撐?！翱蒲胁荒苁羌埳险劚绻龀鰜砗翢o用處，那做它有什么意義呢？”“科學(xué)家開公司不但不是不務(wù)正業(yè)，反而是積極響應(yīng)號召，把自己所學(xué)所得應(yīng)用到生活中，以科技推動(dòng)產(chǎn)業(yè)，以產(chǎn)業(yè)推動(dòng)發(fā)展?！蓖瑯拥南敕ㄗ屗麄冏叩揭黄稹?022年10月，他們聯(lián)手創(chuàng)辦中農(nóng)芯躍（深圳）生物科技有限公司，建立“萬相育種加速器平臺”。憑借這一加速器，他們在多個(gè)創(chuàng)業(yè)大賽中得到評委青睞。目前，對他們公司的天使輪投資正在盡職調(diào)查中。
劉毓文（左）和常玉曉。受訪者供圖
創(chuàng)業(yè)路上的相遇
“我一直在產(chǎn)業(yè)化的路上。”2014年從芝加哥大學(xué)獲得博士學(xué)位之后，劉毓文就走上了創(chuàng)業(yè)之路。讀書期間，劉毓文領(lǐng)養(yǎng)了一只狗，但一直不知道它的血統(tǒng)。因?yàn)樽约菏亲龌蚪M研究的，于是他就想能不能通過測序得知狗的血統(tǒng)?！暗珓?dòng)物基因組測序鮮有人研究，測序成本也比較高，很多普通家庭其實(shí)是負(fù)擔(dān)不起的。那時(shí)候我就在想，能不能把動(dòng)物基因組測序的價(jià)格降下來?！眲⒇刮恼f，當(dāng)時(shí)的他認(rèn)為國外的寵物基因組檢測市場已經(jīng)風(fēng)生水起，最領(lǐng)先的寵物基因檢測公司已經(jīng)拿到上億美元的融資，而國內(nèi)尚無這一行業(yè)企業(yè)，會(huì)不會(huì)也蘊(yùn)藏著巨大的商機(jī)？于是，當(dāng)同班同學(xué)們紛紛進(jìn)入科研界時(shí)，劉毓文卻決定放棄國外的科研職位回國創(chuàng)業(yè)。同學(xué)們都笑稱他要回國“賣狗”了。這一決定讓他的博士后指導(dǎo)教師甚為震驚?！爱?dāng)時(shí)我的學(xué)術(shù)成績還不錯(cuò)，高分論文也不少。他一直以為我要搞學(xué)術(shù)。沒想到我要搞產(chǎn)業(yè)。”為了繞過國外的技術(shù)壁壘，劉毓文在自己家里搞研究，通過開發(fā)寵物液相芯片降低了部分測序成本。但由于國內(nèi)寵物基因測序市場并不成熟，第一次的創(chuàng)業(yè)之路走得并不順利。于是劉毓文決定回到他得心應(yīng)手的學(xué)術(shù)領(lǐng)域，等待新的契機(jī)。忍受了芝加哥12年的嚴(yán)寒氣候，劉毓文選擇了深圳這個(gè)溫暖的城市重新出發(fā)。“我特別喜歡深圳，從氣候到環(huán)境到風(fēng)景都讓我覺得很親切。深圳市政府對種業(yè)支持力度也非常大?！眲⒇刮恼f，基因組所的科研氛圍更讓他感覺“和在美國工作沒有什么區(qū)別，一切都很務(wù)實(shí)、透明、制度化，非常舒服”。他也如愿遇到了創(chuàng)業(yè)的新契機(jī)——在基因組所與常玉曉相遇，開啟了第二次創(chuàng)業(yè)之旅?！拔覀兪窃谝黄鸪燥埖臅r(shí)候認(rèn)識的。當(dāng)時(shí)就發(fā)現(xiàn)我和常老師夫人都是湖北宜昌人，而且家相距不到一公里。非常有緣，精準(zhǔn)定位?！眲⒇刮幕貞浾f。第一次見面兩人就聊起了基因檢測成本居高不下的問題。當(dāng)時(shí)的常玉曉正“猶豫著已有的成果要不要做技術(shù)轉(zhuǎn)化，因?yàn)檗D(zhuǎn)化還是比較耗精力的”。對創(chuàng)業(yè)很有熱情的劉毓文恰好在這時(shí)候出現(xiàn)了?！拔覀儍蓚€(gè)的互補(bǔ)性非常好。我原來是做植物的，他是做動(dòng)物的。我們又有比較類似的知識背景，都做過醫(yī)學(xué)方面的研究?！背Ｓ駮哉f。“我一直想找能夠跟我互補(bǔ)起來的人合作，互補(bǔ)才是1+1>2的效果。常老師實(shí)驗(yàn)這一部分做得很好，而我自己在基因檢測實(shí)驗(yàn)這方面不怎么做?！眲⒇刮恼f，“我們一拍即合，他負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)部分，我負(fù)責(zé)分析部分?！眱晌豢茖W(xué)家合作的目標(biāo)就是：突破傳統(tǒng)的基因芯片技術(shù)，達(dá)到高準(zhǔn)確度和低成本的動(dòng)植物個(gè)體基因型鑒定。他們發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)團(tuán)隊(duì)的技術(shù)儲(chǔ)備經(jīng)過協(xié)作改良，通過“生物技術(shù)+信息技術(shù)”的整合，只需要花費(fèi)現(xiàn)有方法一半左右的成本，就能在動(dòng)物個(gè)體中檢測出1000萬~1200萬個(gè)遺傳標(biāo)記，是現(xiàn)有芯片檢測數(shù)量的200倍，具有很強(qiáng)的便捷性和數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性。就這樣，“創(chuàng)業(yè)CP”組起來了。
劉毓文（左）和常玉曉。受訪者供圖
“錯(cuò)誤”的條帶創(chuàng)出低成本育種技術(shù)
近年來，基因芯片技術(shù)在動(dòng)植物育種中得到廣泛應(yīng)用。但是，“目前，基因芯片技術(shù)主要被國外的企業(yè)壟斷，不僅研究成本高昂，應(yīng)用成本對于育種家來說也難以負(fù)擔(dān)”，常玉曉告訴《中國科學(xué)報(bào)》?；蛐酒傅氖峭ㄟ^微加工技術(shù)，將數(shù)以萬計(jì)、乃至百萬計(jì)的特定序列的DNA片段（基因探針），有規(guī)律地排列固定于2平方厘米的硅片、玻片等支持物上，構(gòu)成一個(gè)二維DNA探針陣列，因?yàn)榕c計(jì)算機(jī)的電子芯片十分相似，所以被稱為基因芯片。以豬育種為例，采用國外育種公司篩查一頭豬的基因型就需要花費(fèi)180元，育種的“整個(gè)群體測下來，可能就要花費(fèi)上萬了，而且往往要測數(shù)百次甚至上千次才能得到準(zhǔn)確結(jié)果”。常玉曉說，這是因?yàn)閭鹘y(tǒng)的動(dòng)物基因組檢測用的是醫(yī)學(xué)方法，難以大量應(yīng)用，所以成本居高不下?！昂芏嗳藳]有注意到農(nóng)業(yè)樣本的檢測和醫(yī)學(xué)樣本的檢測是不一樣的?！背Ｓ駮哉f，后者是對個(gè)體單獨(dú)進(jìn)行檢測，對準(zhǔn)確度要求極高，也可以接受極高的成本；而農(nóng)業(yè)樣本是對群體進(jìn)行檢測，相互之間可以參考，即使部分位點(diǎn)測錯(cuò)了，也可以借助群體進(jìn)行校正，因此，可以容忍一些錯(cuò)誤，但絕對接受不了高價(jià)格。針對農(nóng)業(yè)樣品的基因型檢測，“創(chuàng)業(yè)CP”提出了‘以質(zhì)換價(jià)’的指導(dǎo)思想，在這個(gè)方向上開發(fā)農(nóng)業(yè)樣品專用的檢測方法。有趣的是，他們研發(fā)過程中一個(gè)關(guān)鍵技術(shù)的誕生居然來自一名研究生的誤操作。“當(dāng)時(shí)她沒有理解我的實(shí)驗(yàn)要求，有一個(gè)小步驟忽略了，她以為自己錯(cuò)了，很忐忑地拿著‘錯(cuò)誤’的條帶來給我看?！背Ｓ駮哉f。結(jié)果，常玉曉一看覺得“有點(diǎn)意思”，雖然不是預(yù)期的結(jié)果，但是這個(gè)結(jié)果很好！于是他們對此展開了深入研究，最終創(chuàng)制了一個(gè)低成本的檢測方法?！拔覀冏灾餮邪l(fā)的FBI-seq測序技術(shù)，不僅簡化了文庫制備的流程，還極大地降低了文庫制備的成本，為高通量測序技術(shù)在育種中應(yīng)用掃除了高成本障礙，解決了測序‘耗材成本高’‘技術(shù)難度大’兩大問題。”常玉曉說。
常玉曉 受訪者供圖
當(dāng)平臺1.0版本做出來的時(shí)候，他們成功實(shí)現(xiàn)了植物基因檢測的低成本化。“但是我們還想解決動(dòng)物基因組檢測的成本問題。顯然1.0版本對動(dòng)物不適用。那時(shí)候我很著急?！眲⒇刮恼f。這時(shí)候，常玉曉提出來，在他此前的研究過程中，曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)一個(gè)更好的辦法，或許能夠讓動(dòng)物基因測序序列的樣本在基因組分布更加均勻，從而更加適用于劉毓文開發(fā)的算法對數(shù)據(jù)的需求。于是在二人的共同努力下，平臺2.0版本順利實(shí)現(xiàn)了對動(dòng)植物基因組檢測的低成本化。他們把信息技術(shù)和生物技術(shù)結(jié)合起來，構(gòu)建Farm-Impute體系，又解決了“測序數(shù)據(jù)量大”這一大難題，通過降低個(gè)體檢測的數(shù)據(jù)量需求，進(jìn)一步大幅降低了檢測成本，同時(shí)搭建了一個(gè)基于深度學(xué)習(xí)的多層級模型DeepAnnotation，從海量的基因數(shù)據(jù)中篩選、鑒定得到所需要的有效育種信息，近期又開發(fā)出了EmbryoGS體系，能通過少量胚胎細(xì)胞進(jìn)行準(zhǔn)確基因型分型，從而把基因組選擇的時(shí)間窗口提早到胚胎階段。?！半S著數(shù)據(jù)的不斷累積，模型會(huì)越來越完善，算法結(jié)果也會(huì)越來越精確。從最初的個(gè)人興趣出發(fā)，到現(xiàn)在項(xiàng)目的發(fā)展，我逐漸意識到這項(xiàng)技術(shù)的意義不僅僅再局限于服務(wù)于個(gè)人、家庭，還與我們國家種業(yè)發(fā)展緊密相關(guān)聯(lián)?！背Ｓ駮哉f。為了推廣這項(xiàng)技術(shù)，劉毓文和常玉曉參加了幾次大型轉(zhuǎn)化項(xiàng)目路演活動(dòng)和大賽，引起了企業(yè)的關(guān)注。目前他們的技術(shù)已經(jīng)開始在巴馬香豬等育種項(xiàng)目中得到應(yīng)用。
劉毓文 受訪者供圖
保護(hù)+創(chuàng)新：雙輪驅(qū)動(dòng)
“我個(gè)人認(rèn)為，科技產(chǎn)業(yè)化一個(gè)核心的問題，就是要根據(jù)產(chǎn)業(yè)的需求來制定科研的方向?！眲⒇刮恼f，如果天天坐在實(shí)驗(yàn)室里搞科研，是可以解決一些問題，但很可能在產(chǎn)業(yè)里用不上，或者用處有限。“真正要做產(chǎn)業(yè)化，一定得去產(chǎn)業(yè)里邊看。”劉毓文說，他現(xiàn)在經(jīng)常出差“跑產(chǎn)業(yè)”，跑不同的育種公司，到牛場、雞場去看?！爸挥杏H眼看見那些動(dòng)植物個(gè)體在田間和養(yǎng)殖場的表現(xiàn)，跟育種企業(yè)家交流，你才能更清楚地明白到底哪些問題能夠解決，哪些問題是有價(jià)值的。一定要把方向選好。”對于科學(xué)家該不該開公司的話題，劉毓文認(rèn)為，科技和產(chǎn)業(yè)就好像人的兩條腿，只有兩條腿一樣長，都有勁，才能走得穩(wěn)、跑得快。一個(gè)學(xué)科的發(fā)展也一樣，只有理論實(shí)踐雙驅(qū)動(dòng)，才能獲得穩(wěn)定健康長久的發(fā)展。不過，常玉曉也直言，科學(xué)家開公司也面臨一些難以解決的困難：不具備專業(yè)的管理運(yùn)營經(jīng)驗(yàn)；精力有限，無法很好地兼顧創(chuàng)業(yè)和科研；產(chǎn)品轉(zhuǎn)化周期長，無法快速變現(xiàn)。為了做好產(chǎn)業(yè)化的運(yùn)營，他們邀請了一位專業(yè)的運(yùn)營管理人才加入，形成了一個(gè)三人核心團(tuán)隊(duì)。此外，他們非常重視知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)工作，專門設(shè)置了一個(gè)部門負(fù)責(zé)相關(guān)工作。劉毓文說，目前他們已經(jīng)申請了多項(xiàng)專利保護(hù)，對核心技術(shù)進(jìn)行了較好的保護(hù)。與此同時(shí)，他們還在不斷改進(jìn)核心方法?！艾F(xiàn)在我們推到市場上的是我們的二代技術(shù)，我們還儲(chǔ)備了第三代技術(shù)?！背Ｓ駮哉f，他們一直在做新的開發(fā)工作，這樣即便被別人復(fù)制，而專利沒辦法很好保護(hù)的情況下，他們還留有后手，可以拿出新的方法來超越競爭對手。6月，在湖南長沙召開的一次研討會(huì)上，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)教授賴錦盛提出，希望未來的基因型檢測成本能夠降低至10塊錢?！拔覀兡壳暗募夹g(shù)對一個(gè)樣品進(jìn)行基因型檢測的價(jià)格在150元左右，正在開發(fā)的第三代技術(shù)則可以達(dá)到這個(gè)目標(biāo)?！眲⒇刮恼f。
