在人類與農(nóng)業(yè)害蟲的戰(zhàn)爭中，傳統(tǒng)的廣譜殺蟲劑，越來越顯示出自身的局限和不足，尤其是害蟲抗藥性的問題，正在不斷加劇“蟲口奪糧”的難度。
有沒有一種能夠精準打擊，且綠色安全的高效殺蟲劑？隨著現(xiàn)代生物科學的發(fā)展，針對農(nóng)業(yè)害蟲的“靶向藥物”，為農(nóng)業(yè)植保帶來了新的契機。記者從中國農(nóng)業(yè)科學院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所（嶺南現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科學與技術(shù)廣東省實驗室深圳分中心）了解到，該所楊青團隊的一項最新成果，解釋了昆蟲在面對殺蟲劑時，如何自我“防御”“排毒”的機制，這為新的生物“靶向農(nóng)藥”研發(fā)提供了新的基礎，該研究于2024年12月24日發(fā)表于《細胞（Cell）》雜志。
蟲口奪糧，精準打擊的新希望
在漫長的農(nóng)業(yè)發(fā)展進程中，農(nóng)作物病蟲害對糧食安全構(gòu)成的嚴重威脅，始終是人類必須面對的重大問題。據(jù)聯(lián)合國糧農(nóng)組織估算，全世界每年因農(nóng)作物病蟲害造成的產(chǎn)量損失高達40%，經(jīng)濟損失超過2200億美元。
“蟲口奪糧”是擺在人們面前的一道難題。
這個難題一開始就有，且從未消失。事實上，從農(nóng)業(yè)誕生開始，人類和害蟲的戰(zhàn)爭就從未停止，在這場曠日持久、沒有硝煙的“戰(zhàn)爭”中，人類和害蟲都在不斷進化，不斷尋找和開發(fā)出新的武器。
楊青介紹，在過去，人們嘗試過噴灑農(nóng)藥、氣味引誘、引入天敵等多種防治手段，但由于抗藥性的增加和成本過高等因素，導致防治效果并不理想。而且，過去常用的廣譜殺蟲劑，還有環(huán)境污染、殺死有益生物等副作用。
人們逐漸意識到，相比“萬能”農(nóng)藥，更需要一種對害蟲更“專一”的農(nóng)藥。于是，靶向農(nóng)藥應運而生，所謂靶向，就是以害蟲為靶，針對害蟲獨特的結(jié)構(gòu)特征而量身打造的一種農(nóng)藥，因其專一性強、安全高效、無污染，又被稱為綠色農(nóng)藥。
而創(chuàng)制靶向農(nóng)藥的關(guān)鍵，在于找到合適的農(nóng)藥分子靶標。楊青介紹，所謂農(nóng)藥分子靶標，是指農(nóng)藥在分子水平上作用的特定生物分子或蛋白質(zhì)，它們能夠直接影響害蟲的生命活動。
十年磨劍，一個新的蛋白被發(fā)現(xiàn)
害蟲究竟是怎樣對付殺蟲劑的？它們的抗藥性又是怎樣出現(xiàn)的？
大約10年前，楊青和團隊科學家們，開始攻克昆蟲抗藥性的問題。而昆蟲的表皮，是他們研究的主要對象，楊青說，表皮是昆蟲自我保護的第一道屏障。昆蟲表皮中不溶于水的脂質(zhì)成分，可以防止昆蟲體內(nèi)水分的蒸發(fā)并防止病原體入侵、減少外源物質(zhì)和毒素的滲透，從而保證了昆蟲對各類嚴苛自然環(huán)境的強大適應能力。
10年中，他們首先發(fā)現(xiàn)了昆蟲幾丁質(zhì)表皮的生物合成機制，并于2022年在《自然（Nature）》雜志上發(fā)表了該成果。隨后，一個古老的蛋白成為了他們重點研究的對象，即生物體內(nèi)的ABCH轉(zhuǎn)運蛋白。
中國科學院院士康樂介紹，ABCH轉(zhuǎn)運蛋白是ABC轉(zhuǎn)運蛋白家族中的一員，而ABC轉(zhuǎn)運蛋白家族是所有生命形式中都存在的、最古老的蛋白質(zhì)家族。ABC轉(zhuǎn)運蛋白能夠運輸包括離子、小分子、藥物、脂質(zhì)、肽類等多種物質(zhì)。這些蛋白既可以將物質(zhì)從細胞內(nèi)泵出細胞外，例如排出毒性物質(zhì)或藥物，也可以將外界物質(zhì)轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)，如吸收營養(yǎng)物質(zhì)?！癆BCH屬于ABC家族H亞家族，不存在于人、畜牧、植物等生物中，但卻關(guān)系到昆蟲的生死?！笨禈氛f。
這個ABC轉(zhuǎn)運蛋白家族中的一員，成為了楊青團隊研究的重點對象，這也成為他們突破害蟲防御和解毒機制的關(guān)鍵。
靶向藥物，找到昆蟲解毒機制
要開發(fā)精準打擊的靶向藥物，首先要找到靶子，而這個靶子，即昆蟲本身的防御機制。楊青介紹，“ABCH轉(zhuǎn)運蛋白是昆蟲將體內(nèi)的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運到表皮的工具。沒有ABCH，昆蟲就會死亡。如果能夠抑制這一機制，那么就能夠精準殺死害蟲。”
而要抑制，首先要破解其運作的機制，在研究中，團隊科研人員發(fā)現(xiàn)，ABCH轉(zhuǎn)運蛋白優(yōu)先轉(zhuǎn)運昆蟲表皮中的重要脂質(zhì)成分——神經(jīng)酰胺。神經(jīng)酰胺具有保濕和抗菌的功效。ABCH招募細胞膜中的神經(jīng)酰胺，讓它結(jié)合在一個狹窄、細長的“拱形”通道中，在ATP水解提供的驅(qū)動力下，形成一種“擠壓泵”，將神經(jīng)酰胺分子轉(zhuǎn)運到細胞外。
與此同時，他們還發(fā)現(xiàn)，ABCH除了具有轉(zhuǎn)運脂質(zhì)方面的生理功能外，還具有外排殺蟲劑的功能，因而與害蟲的耐藥性產(chǎn)生相關(guān)。楊青介紹，ABCH每次招募兩個殺蟲劑“苯氧威”分子，進入“拱形”轉(zhuǎn)運通道，在ATP存在下，將具有細胞毒性的“苯氧威”分子排出細胞外。從而實現(xiàn)“解毒”“排毒”的功能。
值得注意的是，迄今為止，ABCH亞家族轉(zhuǎn)運蛋白只特異性地存在于昆蟲和其他節(jié)肢動物以及斑馬魚中，而在哺乳動物和植物中沒有發(fā)現(xiàn)。中國工程院院士錢旭紅表示，該發(fā)現(xiàn)，使ABCH成為了防治害蟲的理想分子靶標。
分子外排，綠色農(nóng)藥的新契機
當昆蟲“防御”“排毒”的機制被發(fā)現(xiàn)，針對這一機制的靶向藥物研發(fā)也就隨之而來。
通過篩選，楊青和團隊科學家們，找到了一個可以抑制ABCH轉(zhuǎn)運功能的小分子，它叫作LMNG。這個小分子，可以完美地將轉(zhuǎn)運蛋白“卡”在底物結(jié)合構(gòu)象中，不能結(jié)合ATP完成農(nóng)藥分子的外排功能。
事實上，由于ABC轉(zhuǎn)運蛋白的重要性，過去幾十年中，關(guān)于人和微生物ABC轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑的篩選以及抑制機理的研究，已取得突破性進展。但絕大多數(shù)抑制劑的工作機制，或者是阻斷跨膜轉(zhuǎn)運通道，或者是阻斷ATP的水解，以達到抑制效果。楊青團隊發(fā)現(xiàn)LMNG，則可以通過“雙重鎖”機制，同時阻斷ABCH的轉(zhuǎn)運通道與ATP水解，具有更強的效果，這一新的抑制機理的發(fā)掘，為高效殺蟲劑提供了強有力的支撐。
“具有開創(chuàng)性的是，楊青團隊提出的ABCH運用特殊‘擠壓泵’機制，通過該機制，昆蟲實現(xiàn)殺蟲劑分子外排?！敝袊こ淘涸菏克螌毎脖硎?，“發(fā)現(xiàn)了這一機制，無疑是昆蟲抗藥性機制研究領(lǐng)域中，一項具有深遠意義的重大科學進展。研究團隊同時開發(fā)的ABCH轉(zhuǎn)運蛋白的特異性抑制劑，為解決抗藥性問題提供了全新的思路與有效手段，有望引領(lǐng)農(nóng)業(yè)害蟲防控領(lǐng)域的技術(shù)革新潮流，開啟害蟲抗性治理的嶄新篇章?！?/p>
