“世界銷量第一的抗腫瘤天然產(chǎn)物藥物是紫杉醇，開(kāi)發(fā)綠色環(huán)保的紫杉醇生物合成策略對(duì)于我國(guó)的癌癥防治戰(zhàn)略具有重大意義?！?/span>
北京時(shí)間2024年1月26日凌晨3時(shí)，國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)（Science）》在線發(fā)表了我國(guó)科學(xué)家的一項(xiàng)重大新成果，該成果打通了抗癌明星藥物紫杉醇的生物合成途徑，標(biāo)志著我國(guó)在紫杉醇合成生物學(xué)理論和技術(shù)上站在了世界領(lǐng)先地位。
據(jù)悉，該研究由中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所（嶺南現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科學(xué)與技術(shù)廣東省實(shí)驗(yàn)室深圳分中心）與國(guó)內(nèi)外多家單位合作完成，研究中，科學(xué)家們通過(guò)鑒定，得到紫杉醇生物合成途徑的關(guān)鍵缺失酶，揭示了植物細(xì)胞催化氧雜環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)形成的全新機(jī)制，建立了迄今為止最短的紫杉醇生物合成途徑。
紫杉醇，抗癌明星藥物的合成難題
在自然界中，存在一類天然產(chǎn)物藥物，被廣泛應(yīng)用于癌癥治療、預(yù)防心血管疾病等，紫杉醇就是其中一種。作為一種高效、低毒、廣譜的天然抗癌藥物，紫杉醇因其藥效顯著和用途廣泛，被譽(yù)為“明星抗癌藥”，廣泛應(yīng)用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、食管癌、胃癌和大腸癌等多種癌癥的臨床治療。
然而，天然紫杉醇來(lái)源稀缺且單一，僅能從珍稀瀕危裸子植物紅豆杉中提取，但紅豆杉生長(zhǎng)速度緩慢，極為稀少，素有“植物大熊貓”之稱。1996年，聯(lián)合國(guó)教科文組織將紅豆杉列為世界珍稀瀕危植物，1999年我國(guó)將紅豆杉列為國(guó)家一級(jí)珍稀瀕危野生植物。不僅如此，紫杉醇在紅豆杉植物中的含量極低，數(shù)千棵紅豆杉中僅能提取出1公斤左右的紫杉醇，而治療1個(gè)卵巢癌患者至少需要幾十克紫杉醇。
如何不依賴紅豆杉，實(shí)現(xiàn)紫杉醇的生物合成？是擺在全世界科學(xué)家面前的一個(gè)難題。
自上世紀(jì)80年代起，科學(xué)家便開(kāi)始尋找一種可以替代天然提取紫杉醇的合成方法，1990年，美國(guó)率先研發(fā)出一條紫杉醇半合成路線，并迅速投入商業(yè)化生產(chǎn)，在此后的30余年內(nèi)，全球上百個(gè)科研團(tuán)隊(duì)相繼投入到紫杉醇的生物全合成研究中，但均未能實(shí)現(xiàn)突破。
新方法，找到那個(gè)最關(guān)鍵的酶
自紫杉醇發(fā)現(xiàn)以來(lái)的半個(gè)世紀(jì)里，絕大多數(shù)紫杉醇合成相關(guān)基因均由歐美研究團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)完成。最先進(jìn)的紫杉醇提取技術(shù)、核心的紅豆杉細(xì)胞生產(chǎn)技術(shù)和基因工程技術(shù)等，依然牢牢掌控在歐美制藥公司的手中。
紫杉醇的生物合成途徑高度復(fù)雜，涉及羥化、?；?、環(huán)氧化等多個(gè)生化反應(yīng)和19個(gè)合成關(guān)鍵酶。中國(guó)農(nóng)科院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所研究員閆建斌介紹，想要實(shí)現(xiàn)紫杉醇在異源系統(tǒng)中的生物合成，需要突破三個(gè)難點(diǎn)。一是找到紫杉醇關(guān)鍵生物合成酶。二是解析關(guān)鍵合成酶的催化機(jī)制。三是通過(guò)酶的組合實(shí)現(xiàn)異源重建生物合成路線。
2021年，閆建斌領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)，繪制了國(guó)際上首張染色體級(jí)別的南方紅豆杉高質(zhì)量參考基因組圖譜，揭示了紅豆杉合成抗癌藥物紫杉醇的遺傳基礎(chǔ)，為紫杉醇生物合成途徑的解析提供了基因組學(xué)藍(lán)圖和關(guān)鍵候選基因，當(dāng)年，這一研究成果以封面文章形式發(fā)表在《自然植物（Nature Plants）》上。
在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)綜合利用基因組學(xué)、代謝組學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、合成生物學(xué)的技術(shù)手段，成功解析了紫杉醇合成途徑中，尚未被發(fā)現(xiàn)的若干關(guān)鍵催化酶。
“這一研究成果，結(jié)束了闡明紫杉醇生物合成途徑的漫長(zhǎng)研究歷史，標(biāo)志著天然化合物生物合成途徑解析、人工底盤通路重構(gòu)方面的教科書式的突破?！敝袊?guó)科學(xué)院院士趙國(guó)屏說(shuō)。
規(guī)?；?，新藥產(chǎn)生的契機(jī)
在人工合成紫杉醇的路徑發(fā)現(xiàn)之前，許多人一直認(rèn)為，該物質(zhì)的合成機(jī)制，只在自然界的植物中存在，人類無(wú)法找到這一路徑。而當(dāng)關(guān)鍵的酶被發(fā)現(xiàn)之后，這一認(rèn)知被打破，為未來(lái)創(chuàng)制和研發(fā)更多的抗癌藥物提供了基礎(chǔ)。
閆建斌介紹，進(jìn)一步的研究中，團(tuán)隊(duì)科研人員利用人工異源合成途徑構(gòu)建策略，將新鑒定得到的酶與已知合成酶進(jìn)行組合，通過(guò)多次嘗試，成功在植物底盤中，合成了紫杉醇前體巴卡亭III，這恰恰是之前一直沒(méi)有突破的難題，也為新藥的研發(fā)鋪平了道路。
中國(guó)科學(xué)院院士陳曉亞表示，“該研究是植物代謝生物學(xué)與合成生物學(xué)領(lǐng)域的重大突破，為利用合成生物學(xué)技術(shù)實(shí)現(xiàn)紫杉醇的綠色可持續(xù)生產(chǎn)鋪平了道路?！?/p>
“世界銷量第一的抗腫瘤天然產(chǎn)物藥物是紫杉醇，開(kāi)發(fā)綠色環(huán)保的紫杉醇生物合成策略對(duì)于我國(guó)的癌癥防治戰(zhàn)略具有重大意義?！敝袊?guó)科學(xué)院院士鄧子新說(shuō)，“從率先繪制完成國(guó)際首張南方紅豆杉基因組圖譜之后，進(jìn)一步破解了長(zhǎng)期以來(lái)紫杉醇生物合成途徑的難題，鑒定了最具挑戰(zhàn)的未知合成酶，實(shí)現(xiàn)了紫杉醇關(guān)鍵生產(chǎn)前體合成路線的人工重構(gòu)，閆建斌課題組及合作者們，實(shí)現(xiàn)了紫杉醇合成生物學(xué)領(lǐng)域的引領(lǐng)性原創(chuàng)成果重大突破，為實(shí)現(xiàn)我國(guó)紫杉醇生物智造的自立自強(qiáng)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，具有里程碑意義?！?/p>
據(jù)悉，該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院科技創(chuàng)新工程等項(xiàng)目的支持。
