近日，中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州獸醫(yī)研究所鄭海學(xué)研究員團(tuán)隊(duì)解析了小RNA病毒VP3通過(guò)TP53-BAD-BAX軸誘導(dǎo)自噬促進(jìn)病毒復(fù)制增強(qiáng)致病性的作用機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果近日發(fā)表于學(xué)術(shù)期刊《自噬》。
小RNA病毒能夠在人類和動(dòng)物中引起不同傳染性疾病，其進(jìn)化出多種策略來(lái)操縱細(xì)胞自噬和凋亡以促進(jìn)病毒復(fù)制和致病，但宿主細(xì)胞凋亡和自噬影響病毒復(fù)制和致病的機(jī)制尚不清楚。該研究發(fā)現(xiàn)口蹄疫病毒（FMDV）、脊髓灰質(zhì)炎病毒（PV）和塞內(nèi)卡病毒A（SVA）的結(jié)構(gòu)蛋白VP3是病毒復(fù)制和致病過(guò)程中的關(guān)鍵毒力因子，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞自噬和凋亡。
該研究利用FMDV作為模型，深入探究了這些病毒如何操縱細(xì)胞機(jī)制促進(jìn)病毒復(fù)制和致病。研究結(jié)果顯示，F(xiàn)MDV的VP3蛋白直接與TP53蛋白相互作用，增強(qiáng)TP53的磷酸化，促進(jìn)其轉(zhuǎn)移到線粒體，并增強(qiáng)TP53與BAD的相互作用，進(jìn)而誘導(dǎo)自噬和凋亡反應(yīng)。VP3誘導(dǎo)的自噬和凋亡對(duì)FMDV復(fù)制至關(guān)重要，但自噬在VP3介導(dǎo)的致病機(jī)制中發(fā)揮主導(dǎo)作用。VP3蛋白上的甘氨酸129位點(diǎn)（Gly129）被鑒定為誘導(dǎo)凋亡和自噬的關(guān)鍵位點(diǎn)。通過(guò)構(gòu)建突變重組毒，發(fā)現(xiàn)在FMDV感染過(guò)程中，Gly129不僅對(duì)VP3與TP53的相互作用至關(guān)重要，而且直接影響病毒的致病性。更有趣的是，研究者在其他小RNA病毒（如CV、EV71、SVA和PV）的VP3蛋白中也發(fā)現(xiàn)了該保守位點(diǎn)。當(dāng)該位點(diǎn)突變?yōu)楸彼釙r(shí)，同樣能夠阻斷這些病毒VP3蛋白誘導(dǎo)自噬和凋亡的功能。這表明，小RNA病毒可能采用了一種共性機(jī)制利用VP3蛋白調(diào)節(jié)其生命周期與致病性。這一發(fā)現(xiàn)不僅有助于深入理解小RNA病毒致病機(jī)制，還為廣譜抗病毒藥物及基因工程疫苗研發(fā)提供了新的靶點(diǎn)，為小RNA病毒引起的傳染病防控和治療提供新的思路。
圖1 小RNA病毒VP3調(diào)控自噬和凋亡促進(jìn)病毒復(fù)制的機(jī)制示意圖
中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州獸醫(yī)研究所鄭海學(xué)研究員為本文通訊作者，毛箬青博士和朱紫祥研究員為本文共同第一作者。該研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家生豬產(chǎn)業(yè)體系、中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院科學(xué)中心重大任務(wù)、甘肅省科技重大專項(xiàng)等項(xiàng)目資助。
