世界銷量第一的抗腫瘤天然產(chǎn)物藥物是紫杉醇，然而天然紫杉醇來源稀缺且單一，僅能從珍稀瀕危裸子植物紅豆杉中提取。如何不依賴紅豆杉，實(shí)現(xiàn)紫杉醇的生物合成？這是擺在全世界科學(xué)家面前的一個難題。1月26日，學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)（Science）》在線發(fā)表了我國科學(xué)家的一項(xiàng)重大研究成果，該成果打通了抗癌明星藥物紫杉醇的生物合成途徑，標(biāo)志著我國在紫杉醇合成生物學(xué)理論和技術(shù)上處于世界領(lǐng)先地位。
據(jù)悉，該研究由中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所（嶺南現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科學(xué)與技術(shù)廣東省實(shí)驗(yàn)室深圳分中心）與國內(nèi)外多家單位合作完成。研究中，我國科學(xué)家不僅得到紫杉醇生物合成途徑的關(guān)鍵缺失酶，而且建立了迄今為止最短的紫杉醇生物合成途徑，在國際上率先實(shí)現(xiàn)紫杉醇的生物合成，有望解決紫杉醇供應(yīng)不足的難題。
尋找不再依賴紅豆杉的生物合成方法
在自然界中，存在一類天然產(chǎn)物藥物，被廣泛應(yīng)用于癌癥治療、預(yù)防心血管疾病等，紫杉醇就是其中一種。作為一種高效、低毒、廣譜的天然抗癌藥物，紫杉醇因其藥效顯著和用途廣泛，被譽(yù)為“明星抗癌藥”，廣泛應(yīng)用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、食管癌、胃癌和大腸癌等多種癌癥的臨床治療，在國際醫(yī)藥市場中需求巨大。
目前天然紫杉醇來源稀缺，且僅能從珍稀瀕危裸子植物紅豆杉中提取，但紅豆杉生長速度緩慢，極為稀少，素有“植物大熊貓”之稱。1996年，聯(lián)合國教科文組織將紅豆杉列為世界珍稀瀕危植物，1994年我國將紅豆杉列為國家一級珍稀瀕危野生植物。不僅如此，紫杉醇在紅豆杉植物中的含量極低，數(shù)千棵紅豆杉中僅能提取出1公斤左右的紫杉醇，而治療1個卵巢癌患者至少需要幾十克紫杉醇。
自上世紀(jì)80年代起，科學(xué)家便開始尋找一種可以替代天然提取紫杉醇的合成方法，以實(shí)現(xiàn)其不再依賴紅豆杉。1990年，美國率先研發(fā)出一條紫杉醇半合成路線，并迅速投入商業(yè)化生產(chǎn)，在此后的30余年內(nèi)，全球上百個科研團(tuán)隊(duì)相繼投入到紫杉醇的生物全合成研究中，但均未能實(shí)現(xiàn)突破。
中國科學(xué)院院士鄧子新說，癌癥是危害我國人民健康與生命的大敵，防治癌癥已上升為國家戰(zhàn)略。世界銷量第一的抗腫瘤天然產(chǎn)物藥物是紫杉醇，但其生產(chǎn)仍然依賴有限的紅豆杉天然資源。開發(fā)綠色環(huán)保的紫杉醇生物合成策略對于我國的癌癥防治戰(zhàn)略具有重大意義。
經(jīng)過多年探索，中國農(nóng)科院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所研究員閆建斌研究團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜解決了這一世界級難題，找到了一條無需消耗天然紅豆杉資源、不依賴土壤種植的綠色可持續(xù)生產(chǎn)方法?！拔覀儗⑸锖铣杉夹g(shù)用于比較容易操作的普通植物之中，這樣就不再依賴紅豆杉，可以保護(hù)珍稀植物資源。得益于普通植物生長周期短、成本低，紫杉醇的提取效率會進(jìn)一步提高，有望降低紫杉醇的生產(chǎn)成本?！遍Z建斌說。
打通抗癌明星藥物紫杉醇的生物合成途徑
自紫杉醇發(fā)現(xiàn)以來的半個世紀(jì)里，絕大多數(shù)紫杉醇合成相關(guān)基因均由歐美研究團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)完成。最先進(jìn)的紫杉醇提取技術(shù)、核心的紅豆杉細(xì)胞生產(chǎn)技術(shù)和基因工程技術(shù)等，依然牢牢掌控在歐美制藥公司的手中。
紫杉醇的生物合成途徑高度復(fù)雜，涉及羥化、?；?、環(huán)氧化等多個生化反應(yīng)和19個合成關(guān)鍵酶。閆建斌介紹，想要實(shí)現(xiàn)紫杉醇在異源系統(tǒng)中的生物合成，需要突破三個難點(diǎn)：一是找到紫杉醇關(guān)鍵生物合成酶，二是解析關(guān)鍵合成酶的催化機(jī)制，三是通過酶的組合實(shí)現(xiàn)異源重建生物合成路線。
2021年，閆建斌領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)，繪制了國際上首張染色體級別的南方紅豆杉高質(zhì)量參考基因組圖譜，揭示了紅豆杉合成抗癌藥物紫杉醇的遺傳基礎(chǔ)，為紫杉醇生物合成途徑的解析提供了基因組學(xué)藍(lán)圖和關(guān)鍵候選基因。
在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)綜合利用基因組學(xué)、代謝組學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、合成生物學(xué)的技術(shù)手段，成功解析了紫杉醇合成途徑中，尚未被發(fā)現(xiàn)的若干關(guān)鍵催化酶。
“紫杉醇的異常復(fù)雜化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了生物合成途徑解析的空前難度。在過去數(shù)十年的時間里，因部分關(guān)鍵功能基因未被鑒定，導(dǎo)致合成通路不完整?！敝袊茖W(xué)院院士趙國屏說，“閆建斌研究員領(lǐng)銜完成的這一研究成果，成功解析了紫杉醇合成途徑中尚未被發(fā)現(xiàn)的若干關(guān)鍵催化酶，并利用植物底盤實(shí)現(xiàn)了合成路線的人工重構(gòu)，結(jié)束了闡明紫杉醇生物合成途徑的漫長研究歷史，標(biāo)志著天然化合物生物合成途徑解析、人工底盤通路重構(gòu)方面的‘教科書式’突破?！?/p>
為創(chuàng)制和研發(fā)更多抗癌藥物提供基礎(chǔ)
很多人對電影《我不是藥神》中的“天價救命藥”印象深刻。高價抗癌藥物的背后，一方面是紫杉醇來源稀缺且單一，現(xiàn)有工業(yè)化生產(chǎn)主要采取半合成策略，提取純化困難，無法滿足紫杉醇日益增長的臨床需求。另一方面，也是由于歐美制藥企業(yè)對專利技術(shù)的壟斷。
如何讓更多人吃上更便宜、更有效的抗癌“救命藥”？自主研發(fā)是關(guān)鍵。當(dāng)關(guān)鍵的酶被發(fā)現(xiàn)之后，不僅解決了紫杉醇生物合成的“卡脖子”難題，也打破了國外技術(shù)壟斷，為未來創(chuàng)制和研發(fā)更多抗癌藥物打下了基礎(chǔ)。
閆建斌介紹，在進(jìn)一步的研究中，團(tuán)隊(duì)科研人員利用人工異源合成途徑構(gòu)建策略，將新鑒定得到的酶與已知合成酶進(jìn)行組合，通過多次嘗試，成功在植物底盤中合成了紫杉醇前體巴卡亭III，這恰恰是之前一直沒有突破的難題。截至目前，在紫杉醇合成通路已鑒定的合成基因中，我國已擁有3個關(guān)鍵基因的自主知識產(chǎn)權(quán)，這也為新藥的研發(fā)鋪平了道路。
中國科學(xué)院院士陳曉亞表示，“該研究是植物代謝生物學(xué)與合成生物學(xué)領(lǐng)域的重大突破，為利用合成生物學(xué)技術(shù)實(shí)現(xiàn)紫杉醇的綠色可持續(xù)生產(chǎn)鋪平了道路?！?/p>
目前，該項(xiàng)研究已吸引了眾多生物領(lǐng)域資本的目光。大灣區(qū)共同家園發(fā)展基因管理有限公司副總經(jīng)理李秋實(shí)表示：“這項(xiàng)研究難如‘大海撈針’，但實(shí)現(xiàn)突破后猶如掌握了航海中的羅盤，相信產(chǎn)業(yè)化步伐將非?？欤瑸樯镝t(yī)藥發(fā)展提供了新的機(jī)遇?！?/p>
